(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111349737.0 (22)申请日 2021.11.15 (71)申请人 中国科学院深圳先进技 术研究院 地址 518055 广东省深圳市南 山区深圳大 学城学苑大道1068号 (72)发明人 畅君雷　杨时伦　李思梦　 (74)专利代理 机构 北京市诚辉律师事务所 11430 代理人 范盈　李玉娜 (51)Int.Cl. A61K 31/4523(2006.01) C07D 401/04(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 7/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01)A61P 3/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 3/06(2006.01) G06K 9/62(2022.01) G06N 20/00(2019.01) G16B 25/00(2019.01) (54)发明名称 一种A-FABP蛋白抑制剂及其应用 (57)摘要 本发明公开了代谢性疾病及其心脑血管并 发症技术领域的一种A ‑FABP蛋白抑制剂及其应 用。 本发明公开了一种A ‑FABP蛋白抑制剂， 其活 性成分为考比替尼。 本发明应用临床上市药物考 比替尼进行靶向抑制A ‑FABP蛋白， 通过抑制JNK/ c‑Jun信号通路磷酸化， 抑制A ‑FABP蛋白促炎生 物学活性。 本发 明在现有药物的基础上开发其新 用途能够节省大量前期研发投入， 同时大大缩短 药物研发的周期， 研究结果为多种代谢性疾病提 供候选治 疗药物。 权利要求书1页 说明书7页 附图4页 CN 114081882 A 2022.02.25 CN 114081882 A 1.考比替尼作为A ‑FABP蛋白抑制剂的应用。 2.一种A‑FABP蛋白抑制剂， 其特 征在于， 其活性成分为 考比替尼。 3.考比替尼在制备 预防和/或治疗以A ‑FABP为治疗 靶点的疾病的药物中的应用。 4.根据权利 要求3所述的应用， 其特征在于， 所述以A ‑FABP为治疗靶点的疾病为代谢性 疾病或代谢性疾病引起的心 脑血管并发症。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述代谢性疾病选自肥胖、 2型糖尿病、 脂 代谢紊乱、 非酒精性脂肪肝炎、 动脉粥样硬化、 代谢综合征、 高血糖症、 胰岛素抵抗、 血脂失 调、 高血脂、 高甘油三酯、 高胆固醇血症和脂肪肝中的一种； 所述代谢性疾病引起的心脑血管并发症选自脑卒中、 动脉粥样硬化和 心肌梗死中的一 种。 6.一种预防和/或治疗以A ‑FABP为治疗靶点的疾病的药物组合物， 其特征在于， 其活性 成分包括 考比替尼。 7.根据权利 要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述以A ‑FABP为治疗靶点的疾病为 代谢性疾病或代谢性疾病引起的心 脑血管并发症。 8.根据权利要求7所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述代谢性疾病选自肥胖、 2型糖尿 病、 脂代谢紊乱、 非酒精性脂肪肝炎、 动脉粥样 硬化、 代谢综合征、 高血糖症、 胰岛素抵抗、 血 脂失调、 高血脂、 高甘油三酯、 高胆固醇血症和脂肪肝中的一种； 所述代谢性疾病引起的心脑血管并发症选自脑卒中、 动脉粥样硬化和 心肌梗死中的一 种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114081882 A 2一种A‑FABP蛋白抑制剂及其应用 技术领域 [0001]本发明属于代谢性疾病 及其心脑血管 并发症技术领域， 具体涉及一种A ‑FABP蛋白 抑制剂及其应用。 背景技术 [0002]脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(adipocyte ‑type fatty acidbindingprotein,A ‑ FABP)是载脂蛋白家族的成员之一， 分子量为14.6KD， 主要在成熟脂肪细胞和巨噬细胞中表 达。 A‑FABP蛋白主要功能是作为游离脂肪酸分子的载体， 在脂肪细胞中调节脂肪的储存和 分解； 在巨噬细胞中调节脂质的累积和促进多种炎性因子的表达， 包括MCP ‑1、 TNF‑α、 IL‑6、 IL‑1β 等。 A‑FABP蛋白可分泌到细胞外和血液中， 促进炎症反应， 同时与多种代谢疾病的发 生发展密切相关， 如肥胖、 糖尿病、 脂代谢紊乱、 非酒精性脂肪肝炎、 动脉粥样硬化等。 而在 动物实验中， 进行A ‑FABP基因敲除的骨髓移植的小鼠已被证明可以全面改善动脉粥样硬 化， 并且没有代谢副作用； 同时A ‑FABP基因突变导致A ‑FABP表达水平降低的小鼠， 具有较低 的甘油三酯水平， 降低了心血管疾病的风险， 并且减少肥胖引起的2型糖尿病。 有关研究还 阐明了A‑FABP蛋白在巨噬细胞中通过JNK/c ‑Jun/AP‑1信号轴上调多种炎症因子表达的分 子机制， 并证实在发生缺血性脑 卒中后， 血液中和脑组织中的A ‑FABP蛋白表达水平都上升， 促进炎性因子的表达， 从而加剧脑 卒中后神经炎症。 因此， A ‑FABP可作为潜在的改善代谢性 疾病及代谢性疾病引起的心 脑血管并发症的治疗 靶点。 [0003]在过去的十几年中， 已有研究报道了数百种A ‑FABP抑制剂， 包括烟酸、 芳基喹啉、 双环吡啶、 尿素、 芳族化合物的衍生物化合物和其他新型杂环化合物， 其中部分抑制剂 被证 实在动物实验中可有效治疗动脉粥样 硬化和糖尿病等相关疾病。 几种有效的小分子已被鉴 定为A‑FABP抑制 剂， 例如BMS309403和HTS01037等。 但仅BMS309403在体外和体 内疾病模型 中进行了系统研究， 虽然BMS309403对A ‑FABP抑制作用已经在相关小鼠疾病模型中得到了 很好的验证， 但因存在心脏毒性而未能开展进一步临床试验， 所以目前尚未有针对A ‑FABP 这一靶点的治疗药物进入临床研究。 [0004]在近几年中， 研究者们聚焦于天然来源和美国食品药品监督管理局(Food  and  Drug Administration,FDA)批准的药物， 用于开发A ‑FABP抑制剂。 传统 的药物设计方法耗 时久、 成本高， 这时研究者们将目光聚焦在计算机技术方面， 从而使机器学习(Machine   Learning,ML)和分子对接(Molecular  Docking)等计算机辅助药物设计技术在药物设计上 的应用发展迅速。 分子对接是一种常用的计算机辅助药物研究技术， 是通过受体的特征以 及受体和药物分子之 间的相互作用方式来进 行药物设计的方法， 具有较高的准确性。 例如， 王等人2014年通过分子对接的方法从FDA药物库(大约1500种)中筛选出左氧氟沙星 (Levoflox acin)， 并进行生化检测验证了左氧氟沙星对A ‑FABP的抑制活性。 而机器学习是 一门多领域交叉学科， 包含概率论、 统计学等多门学科， 朴素贝叶斯模型则是经典的分类模 型， 只需要根据少量的训练数据估计出必要的参数， 具有较好的分类学习能力。说　明　书 1/7 页 3 CN 114081882 A 3