(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210867602.1 (22)申请日 2022.07.22 (71)申请人 河南中医药大学 地址 450000 河南省郑州市郑东 新区金水 东路156号 (72)发明人 董春红　蔡军涛　胡玉龙　李杰明　 王宁　孔媛芳　蒋士卿　 (74)专利代理 机构 郑州立格知识产权代理有限 公司 41126 专利代理师 张妍 (51)Int.Cl. C07H 15/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) C07H 1/02(2006.01) C07H 1/04(2006.01)A61K 31/661(2006.01) A61K 31/6615(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种甘露糖磷酸化衍生物及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明属于磷酸化甘露糖技术领域， 尤其涉 及一种甘露糖磷酸化衍生物及其制备方法和应 用， 改衍生物 通过磷酸化反应和催 化氢化程序获 得， 磷酸化甘露糖衍生物对胰腺癌细胞具有显著 抑制作用， 在制备新型抗肿瘤药物中具有良好的 应用前景。 权利要求书2页 说明书18页 附图1页 CN 115260256 A 2022.11.01 CN 115260256 A 1.一种甘露糖磷酸化衍生物， 其特征在于： 磷酸化甘露糖具有通式I或通式II所示化学 结构或/和其可 药用衍生物： 式中X1和X2其中一个为H时， 另一个为C、 N、 O、 S中的一种， R1和R2其中一个为氢原 子、 氘原 子、 取代或非取代C1‑C8烷基、 取代或非取代氘代C1‑C8烷基、 取代或非取代C2‑C8烯烃基、 取代 或非取代C1‑C8烷氧基、 卤素、 氨基、 硝基、 羟基、 酰基、 氰基、 取代或非取代的磷酸基、 硫代磷 酸基、 硼磷酸基及其盐 中的一种； X3和X4其中一个为H时， 另一个为C、 N、 O、 S中的一种， R7和R8 其中一个为氢原子、 氘原子、 取代或非取代C1‑C8烷基、 取代或非取代氘代C1‑C8烷基、 取代或 非取代C2‑C8烯烃基、 取代或非取代C1‑C8烷氧基、 卤素、 氨基、 硝基、 羟基、 酰基、 氰基、 取代或 非取代的磷酸酯、 膦酸酯、 硫代磷(膦)酸酯、 硼磷(膦)酸酯、 焦磷酸酯及其盐中的一种； R3、 R4、 R5、 R6、 R9、 R10、 R11、 R12为氢原子、 C1‑C8烷基、 C2‑C8烯烃基、 C2‑C8炔基、 C2‑C8卤代烷、 C1‑C8烷 氧基、 卤素、 氨基、 硝基、 羟基、 酰基、 氰基、 取代或非取代的磷酸酯、 膦酸酯、 硫代磷酸酯、 硼 磷酸酯及其盐中的一种。 2.如权利要 求1所述的甘露糖磷 酸化衍生物， 其特征在于： X1+R1组合和X2+R2组合其中一 个为H时， 另一个组合为磷酸酯、 膦酸酯、 硫代磷(膦)酸酯、 硼 磷(膦)酸酯、 焦磷酸酯及其盐 中的一种； X3+R7组合和X4+R8组合其中一个为H时， 另一个为磷酸酯、 膦酸酯、 硫代磷(膦)酸 酯、 硼磷(膦)酸酯、 焦磷酸酯及其盐中的一种； R3、 R4、 R5、 R6、 R9、 R10、 R11、 R12为氢原子， 羟基、 磷 酸酯、 膦酸酯、 硫代磷(膦)酸酯、 硼磷(膦)酸酯、 焦磷酸酯及其盐中的一种。 3.如权利要求2所述的甘 露糖磷酸化衍生物， 其特征在于： 所述磷酸化甘露糖为α ‑构型 或β‑构型或D‑甘露糖骨架或L ‑甘露糖骨架。 4.如权利要求3所述的甘露糖磷酸化衍生物， 其特征在于： 所述通式I、 通式II表示的化 合物的药学上可接受的盐为无机酸盐、 有机酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐中的一种； 无机 酸盐为钠离子盐、 钾离子盐、 镁离子盐中的一种； 有机酸盐为三乙胺盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 丙 酸盐、 苯甲酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐中的一种； 烷基磺酸盐 为甲基磺酸盐、 乙基磺酸盐中的一种； 芳基磺酸盐为苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐中的一种。 5.如权利要求4所述的甘露糖磷酸化衍生物， 其特征在于： 所述通式I、 通式II表示的化 合物的药学上可接受的溶剂合物为通式I、 通式II表示的化合物与水、 乙醇、 异丙醇、 乙醚、 丙酮的溶剂合物。 6.如权利要求1 ‑5任一所述的甘露糖磷酸化衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： (1)磷酸化反应： 在氮气保护下， 将底物糖溶解于超干二氯甲烷中， 在搅拌下加入1H ‑四 氮唑， 然后加入二苄基 ‑N,N‑二异丙基亚磷酰胺， 在室温下剧烈搅拌2 4小时后将反应 混合物 冷却至‑45℃， 滴加85％间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液， 逐渐升温到室温， 反应12小时， TLC检测原料反应完全后， 将反应液真空旋干， 残余物使用乙酸乙酯萃取， 用10％的亚硫酸 钠溶液洗涤三次， 收集有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤后使用旋转蒸发仪减压浓缩， 粗产物权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115260256 A 2使用硅胶柱色谱分离纯化， N,N ‑二甲基甲酰胺作溶剂用于甲苷和D ‑甘露糖作底 物； (2)催化氢化： 将底物苄基磷酸酯溶于无水甲醇中， 配成0.02mmoL/mL的溶液， 后加入超 纯水使白色浊液返回到反应体系， 在搅拌下加入碳酸氢钠粉末， 并加入催化剂10％氢氧化 钯/碳， 在一个大气 压的氢气气氛下室温搅拌2天， 用聚四氟乙烯滤头滤掉钯催 化剂， 旋蒸浓 缩， 粗品使用C18柱纯化， 超 纯水洗脱， 苯酚 ‑硫酸法检测， 收集产 物冻干， 得到白色固体钠盐 的甘露糖磷酸 化衍生物。 7.一种药物 组合物， 其特征在于： 包括权利要求1 ‑5任一所述的通式I、 通式II表示的磷 酸化甘露糖衍生物、 其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物， 和药学上可接受的 赋形剂。 8.如权利要求7所述的药物组合物的应用， 其特征在于： 所述药物组合物用于制备治疗 乳腺癌、 前列腺癌、 肾细胞癌、 脑癌、 卵巢癌、 结肠癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 胃癌、 食道癌、 皮肤黑 素瘤、 肝癌、 肺癌、 直肠癌、 小肠癌、 甲状 腺癌、 霍奇金淋巴瘤、 唇腔癌、 皮肤癌、 白血病或多发 性骨髓瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115260256 A 3