(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211338239.0 (22)申请日 2022.10.28 (71)申请人 乐泰药业有限公司 地址 150000 黑龙江省哈尔滨市呼兰区利 民开发区珠海路 申请人 乐泰药业 （海南） 有限公司 (72)发明人 郎伟君　 (74)专利代理 机构 北京科龙寰宇知识产权代理 有限责任公司 1 1139 专利代理师 马鑫 (51)Int.Cl. A61K 38/14(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 9/08(2006.01)A61K 47/02(2006.01) A61P 37/04(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) G01N 30/54(2006.01) G01N 30/62(2006.01) G01N 21/31(2006.01) G01N 33/53(2006.01) G01N 33/68(2006.01) (54)发明名称 用于辅助治疗免疫功能低下、 再生障碍性贫 血及肿瘤的药物制剂的制备方法及质量控制方 法 (57)摘要 本发明公开了一种用于辅助治疗免疫功能 低下、 再生障碍性贫血及肿瘤的药物制剂的制备 方法及质量控制方法。 所述的药物制剂包括固体 药物制剂和液体药物制剂。 本发 明对固体药物制 剂制备过程中关键参数进行控制， 同时通过控制 混合过程中物料加入量及物料投放速度来优化 片剂质量， 使得制得片剂的重均分子量平均值为 65260， 免疫活性高， 且含量分布均匀。 本发明通 过更换口服液体制剂的溶剂及pH调节剂种类和 浓度， 使该口服液体制剂长期储存时pH稳定， 质 量可控。 选 择纯化水作为溶剂， 1.6％的碳酸氢钠 溶液调节pH值使得所制备的口服液体制剂pH值 最稳定。 本发 明的提出为甘露聚糖肽药物制剂的 制备提供了更为经济有效的制备方法和质量控 制方法。 权利要求书3页 说明书19页 CN 115487291 A 2022.12.20 CN 115487291 A 1.一种用于辅助治疗免疫功能低下、 再生障碍性贫血及肿瘤的固体药物制剂的制备方 法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)按照以下重量份称取 各原料 甘露聚糖肽10～50份， 淀粉250～300份， 硫酸钙200～300份， 2％～10％w/w淀粉浆100 ～500份， 硬脂酸镁5～ 20份； (2)粉碎、 过筛 将甘露聚糖肽、 硫酸钙进行粉碎， 过80目筛； (3)2％～10％w/w淀粉浆配制 将称量好的纯化水放入罐内， 加入称量好的淀粉， 搅拌均匀并加热， 制 成浓度为2％～ 10％w/w的淀粉浆， 放置备用； (4)混合 预混： 准确称取处方量的甘露聚糖肽粉， 加硫酸钙50～75份， 混匀， 得预混物 ①； 预混物 ①再加硫酸钙50～75份， 混匀， 得预混物 ②； 预混物②加硫酸钙100～150份， 混匀， 过40～60 目筛1～3次， 得预混物 ③； 用80～100份淀粉与预混物 ③混合后得预混物 ④； 将剩余170～ 200份淀粉和预混物 ④投入湿法混合颗粒机内混合10～50分钟， 参数为100～150rpm搅拌同 时飞刀低速 剪切； (5)制粒 控制料斗阀门开合， 使投料速度由慢至匀速， 加入淀粉浆100～500份制粒， 加浆温度30 ～40℃， 加浆时间60～100秒加完， 继续搅拌80～100秒， 加浆条件100～150rpm同时飞刀低 速， 加浆完成后调至300～450rpm同时飞刀高速湿 混， 第一次湿 混80～180秒， 第二次湿混80 ～180秒至始终没成团块， 软材均匀， 无疙 瘩； 得到的软材用20～50目尼龙网摇摆制粒， 颗粒 实， 稍成条， 下的慢， 全是颗粒， 没有细粉， 所制颗粒状态 始终不变； (6)干燥 干燥： 沸腾60～90℃干燥， 进风阀门5cm， 预热温度设置60～90℃， 持续抖袋时间60秒， 抖袋间隔时间20秒， 此时料仓温度60～70℃， 干燥过程中取样测水分， 干燥40～8 0分钟后水 分5～10％， 维持稳定后停止 干燥； (7)整粒 整粒： 干燥后， 用20～50目尼龙筛过摇摆制粒机整粒， 直至颗粒很多， 没有细粉， 整粒完 成备用； (8)总混 将整好的颗粒， 加入硬脂酸镁5～ 20份， 混合15～3 0分钟出料， 称重； (9)压片 用 浅凹圆冲压片。 压片室和中控室控制室内温度20～30℃， 湿度40～50％RH， 压片过程中整片 片重差异控制在实压片重的规定范围内。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述的方法还包括质量控制方法， 包括药物 制剂的含量、 重均分子量及免疫原性检测方法。 3.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述的免疫原性检测方法包括以下步骤： 取 甘露聚糖肽对照品适量， 制成不同浓度的对照品溶液， 取0.1ml置试管中， 加入2单位抗体 0.1ml及2单位补体0.2ml， 摇匀， 于4～8℃放置4h以上， 置37℃保温30min， 加入1％致敏羊血权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115487291 A 2红细胞0.2ml， 摇匀， 37℃再保温30min； 观察各管溶血情况， 不溶血管的最低浓度代表甘露 聚糖肽对照品的免疫原 性； 配制供试品溶液浓度为对照品溶液不溶血管最低浓度的2倍， 按 照上述实验过程操作， 供 试品溶液不溶血则符合标准要求。 4.按照权利要求1 ‑3任一项所述的方法制备 得到的固体药物制剂。 5.权利要求4所述的固体药物制剂在制备用于辅助治疗免疫功能低下、 再生障碍性贫 血及肿瘤的药物中的应用。 6.一种用于辅助治疗免疫功能低下、 再生障碍性贫血及肿瘤的口服液体制剂的制备方 法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)称量 分别称量甘露聚糖肽10～50g、 氯化钠50～200g、 碳酸氢钠1～20g、 纯化水5～20L， 备 用； (2)配制 碳酸氢钠 溶液配制： 取碳酸氢钠1～20g， 加入洁净的烧杯中， 加入800ml纯化水， 充分搅 拌溶解， 定容至10 00ml， 搅拌混合均匀， 即得； 优选的， 碳 酸氢钠溶 液的浓度为1.6％w/w； 氯化钠溶液配制： 向不锈钢桶中加入配制量5％w/w的纯化水， 将称量完的氯化钠随搅 拌加入至不锈钢桶中， 在搅拌状态下使其溶解， 搅拌5～3 0分钟， 备用； 甘露聚糖肽溶液配制： 配液罐内加入配制量70％w/w的纯化水， 开启搅拌， 将称量完的 甘露聚糖肽缓慢加入配液 罐中， 在搅拌状态下使其溶解， 投料后搅拌10～5 0分钟； 将氯化钠溶液加入至甘露聚糖肽溶液配液罐中， 并使用配制量5％w/w的纯化水淋洗不 锈钢桶， 随即将淋洗液转移至配液罐中； 继续向配液罐内加入 纯化水， 使 纯化水总量达到配 液量90％w/w， 搅拌10～3 0分钟， 加入碳 酸氢钠溶 液， 调节pH值至4.0～6.5； 向配液罐中加纯化水定容至配制量， 搅拌10～50分钟， 用0.45μm过滤器进行过滤， 备 用； (3)洗盖 将待清洗口服液瓶用铝塑组合盖投入到多功能型铝盖清洗机 中， 进行漂洗、 干燥、 降温 等工序。 清洗后的铝塑组合盖用洁净的不锈钢桶盛装， 备用； (4)洗瓶 玻璃瓶使用立式超声波清洗机进行洗瓶操作， 洗静后小瓶采用隧道式灭菌干燥机进行 干燥， 冷却后备用； (5)灌装 将适量的口服液瓶用铝塑组合盖加入到铝盖振荡器中并连接药液贮罐， 将药液从针头 打出， 进行灌装、 轧盖； 将灌装后的产品， 装 入灭菌车 上， 等待灭菌； (6)灭菌 检查灭菌柜完好， 进行参数设定， 灭菌温度为110～135℃， 灭菌时间为15～30min， 冷 却； (7)灯检 将灭菌后样品进行灯检， 按灯检标准检查， 逐支检查产品是否合格， 剔除不 合格产品。 7.如权利要求5所述的方法， 其特 征在于， 按照以下重量称取 各原料： 甘露聚糖肽10～ 20g、 氯化钠6 0～100g、 碳酸氢钠1～10g、 纯化水8～15L。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115487291 A 3