(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210988679.4 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 北京悦康科创医药 科技股份有限公 司 地址 100176 北京市大兴区经济技 术开发 区科创七街1 1号院3号楼1层101室 (72)发明人 宋更申　王康　李赛雷　 (74)专利代理 机构 北京卓爱普专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 11920 专利代理师 王玉松 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/16(2006.01) (54)发明名称 一种检测艾司 奥美拉唑钠中间体中二硫化 碳的方法 (57)摘要 本发明属于药物检测技术领域， 具体涉及一 种顶空气相色谱法测定艾司奥美拉唑钠或其异 构体的中间体中二硫化碳的检测方法。 本发明通 过采用特定的色谱条件和顶空条件对艾司奥美 拉唑钠或其异构体的中间体中二硫化碳进行检 测， 所述检测方法使 得艾司奥美拉唑钠或其异构 体的中间体中二硫化碳含量检测的准确性和重 复性得到了显著的提升， 并且具有极低的定量限 和检出限。 权利要求书1页 说明书18页 附图7页 CN 115420819 A 2022.12.02 CN 115420819 A 1.一种顶空气相色谱法测定艾司奥美拉唑钠或其异构体的中间体中二硫化碳的检测 方法， 其包括以下步骤： 1)溶液配制： 以稀释剂为溶剂， 分别配制供试品溶液和对照品溶液； 其中， 供试品包括 艾司奥美拉唑钠或其异构体的中间体， 对照品为 二硫化碳； 2)检测： 精密量取供试品溶液和/或对照品溶液， 分别置于顶空瓶中， 注入气相色谱仪， 采用如下的色谱条件和顶空条件， 进行检测； 其中， 色谱条件中选用的色谱柱以10 0％二甲基聚硅氧烷 为固定液的毛细管柱； 程序升温过程包括： 起始温度30～50℃， 维持5～10分钟， 以每分钟10～30℃的速率升 温至150℃； 优选的， 程序升温过程包括： 起始温度40℃， 维持10分钟， 以每分钟10℃的速率升温至 150℃； 顶空条件中， 顶空平衡温度为65～75℃， 优选的顶空平衡温度为70℃； 顶空平衡时间为 25～40mi n， 优选的顶空平衡时间为3 0min。 2.根据权利要求1所述的检测方法， 其中， 所述色谱条件中， 排出进样器与进入色谱柱 的样品分流比为2:1～ 20:1； 优选的排出进样器与进入色谱柱的样品分流比为2:1。 3.根据权利 要求1所述的检测方法， 其中， 所述色谱条件中， 进样口温度为130～ 170℃； 优选的进样口温度为15 0℃。 4.根据权利 要求1所述的检测方法， 其中， 所述色谱条件中， 检测器温度为250～280℃； 优选的检测器温度为26 0℃。 5.根据权利要求1所述的检测方法， 其中， 所述色谱条件中， 气相色谱仪配备的检测器 为电子捕获E CD检测器。 6.根据权利要求1所述的检测方法， 其中， 所述色谱条件中， 载气选用氮气。 7.根据权利 要求1所述的检测方法， 其中， 所述色谱条件中， 色谱柱的柱流速为2～5mL/ min； 优选的柱流速为3mL/mi n。 8.根据权利要求1所述的检测方法， 其中， 所述的色谱柱为DB ‑1色谱柱。 9.根据权利要求1或8所述的检测方法， 其中， 所述的色谱柱的柱长为30m， 柱径为 0.35mm， 液膜厚度为3 μm。 10.根据权利 要求1所述的检测方法， 其中， 所述供试品溶液的浓度为5～20mg/mL， 优选 的所述供 试品溶液的浓度为10mg/mL。 11.根据权利要求1所述的检测方法， 其中， 所述对照品溶液的浓度为0.25～ 1μg/mL， 优 选的所述对照品溶 液的浓度为0.5 μg/mL。 12.根据权利要求1所述的检测方法， 其中， 所述稀释剂为 二甲基亚砜。 13.根据权利要求1～12任一项所述的检测方法， 其中， 所述艾司奥美拉唑钠或其异构 体的中间体为2 ‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑。 14.根据权利要求1～13任一项所述的检测方法， 其中， 艾司奥美拉唑钠的异构体为奥 美拉唑钠。 15.一种顶空气相色谱法测定药物或其中间体中二硫化碳的检测方法， 包括权利要求1 ～14任一项 所述的溶液配制方法、 色谱条件和顶空条件， 其中， 供试品包括所述药物或其中 间体， 所述中间体不包括艾司奥美拉唑钠或其异构体的中间体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115420819 A 2一种检测艾司奥美拉唑钠中间体中 二硫化碳的方法 技术领域 [0001]本发明属于药物检测技术领域， 具体涉及 一种顶空气相色谱法测定艾司奥美拉唑 钠中间体中二硫化 碳(CS2)的检测方法。 背景技术 [0002]艾司奥美拉唑钠为新一代的质子泵抑制剂， 是奥美拉唑的左旋异构体， 对胃食管 反流和已愈合的腐蚀性食管炎的维持治疗有显著疗效。 该药于2001年在美国和欧洲国家获 准上市， 2003年在我国批准上市。 由于其具有强烈而持久的酸抑制作用， 同时对胃黏膜 也有 一定的保护作用， 因此 该药是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。 [0003]合成艾司奥美拉唑钠的中间体包括2 ‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑和2 ‑氯甲基‑4‑甲 氧基‑3,5‑二甲基吡啶盐酸盐。 其中， 2 ‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑作为关键中间体物质， 在合 成过程中用到了有毒溶剂二硫化碳， 因此需在2 ‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑的内控质量标准 中增加二硫化碳的监控。 从PubChem数据库 查询到二硫化碳的半数致死量(LD50)为3188mg/ kg， 根据ICH  Q3(C)残留溶剂指导原则以及欧盟原料药委员会发布的 《原料药工厂中清洁验 证指南》 ， 计算得出二硫化碳的允许的日暴露量(PDE)为0.016mg/天， 根据艾司奥美拉 唑钠 的日最大服用剂量得 出二硫化 碳需控制在5 0ppm以下。 [0004]目前， 检测二硫化碳的方法主要由二乙胺 ‑乙酸铜光度法、 高效液相色谱 ‑紫外检 测法(HPLC ‑UV法)、 气相色谱 ‑火焰光度检测法(GC ‑FPD法)。 分光光度法操作繁琐， 检出限 低、 干扰较大； HPLC ‑UV法和GC ‑FPD法也存在检出限低(GC ‑FPD法或HPLC ‑UV法， 灵敏度低， 检 出灵敏度一般为100～1000ppm)等问题。 虽然可采用气相色谱 ‑质谱联用检测法(GC ‑MS法) 检测， 但该 方法的开发复杂、 检测周期长并且成本较高， 不 适用于大生产样品检测 和推广。 [0005]我们检索 到以下内容， 对比文件1： 翟莉.顶空色谱法测定尿中二硫化碳,中国卫生 检验杂志,2001,11(3):321 ‑322， 其中使用填充柱作为色谱柱， 结合手动进样的方法对尿液 中的二硫化碳进行了测定， 填充柱因柱效及灵敏度差， 已逐渐被淘汰， 并且手动进样的测定 结果精确较低。 [0006]对比文件2： Helen  M.Burbank,Michael  C.Qian,Volatile  sulfur compounds  in  Cheddar cheese determined  by headspace  solid‑phase microextraction  and gas  chromatograph ‑pulsed flame photometric  detection,Journal  of Chromatography  A, 1066(2005)149‑157， 其检测的目标物仅 仅为奶酪中的硫化物。 [0007]因此， 现有方法和专利中均没有公开关于艾司奥美拉唑钠中间体中二硫化碳的检 测方法。 发明内容 [0008]为了对原料药中间体进行质量控制， 本发明提供了一种顶空气相色谱法(HS ‑GC‑ ECD)测定艾司奥美拉唑钠或其异构体中间体中二硫化 碳的检测方法。 [0009]本发明中用语 “艾司奥美拉唑钠或其异构体中间体 ”如无特殊说明均指2 ‑巯基‑5‑说　明　书 1/18 页 3 CN 115420819 A 3